艱難的人體試驗(yàn)

在2001年首次開展的人體試驗(yàn)中，美達(dá)萊引入了惡性黑色素瘤患者，這是因?yàn)樵谑褂酶蓴_素和白細(xì)胞介素-2等基于人體免疫系統(tǒng)的療法中，惡性黑色素瘤是廖廖幾種偶爾產(chǎn)生應(yīng)答的腫瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗體注射，與之前的小鼠實(shí)驗(yàn)一樣，患者體內(nèi)的癌細(xì)胞在幾周內(nèi)持續(xù)增長(zhǎng)，之后有少數(shù)腫瘤出現(xiàn)縮減。2004年，百時(shí)美施貴與美達(dá)萊建立合作伙伴關(guān)系，共同研發(fā)免疫治療藥物。而在隨后的試驗(yàn)中，抗體注射12周后出現(xiàn)了負(fù)面影響——很多腫瘤變得更大，而且在一些患者體內(nèi)還出現(xiàn)了新的病變。輝瑞制藥也測(cè)試了一種CTLA-4抗體，得出結(jié)論是該抗體無效。人體試驗(yàn)被迫提前中斷。

然而在百時(shí)美施貴試驗(yàn)停止的數(shù)月后，參與試驗(yàn)的一些臨床醫(yī)生(包括紀(jì)念斯隆-凱特琳中心的杰達(dá)·沃爾克霍克和波士頓達(dá)納法伯癌癥研究所的斯蒂芬·霍迪發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的腫瘤不是停止增長(zhǎng)，就是出現(xiàn)縮減。沃爾克霍克和他的同事說服百時(shí)美施貴記錄數(shù)年后的患者總存活率。(由于判斷化療藥物有效率的已有指標(biāo)是基于用藥的第一個(gè)月，所以百時(shí)美施貴的試驗(yàn)被認(rèn)為是失敗了。)

“這是一次大膽的嘗試，”阿利森說，“因?yàn)檫@變成了一項(xiàng)長(zhǎng)期研究?！?010年6月，研究結(jié)果被呈送給美國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)的年度會(huì)議。盡管試驗(yàn)用藥只讓患者的壽命中位數(shù)延長(zhǎng)了4個(gè)月，但有近四分之一參與試驗(yàn)的患者多活了兩年時(shí)間，而這些患者之前被認(rèn)為只能活7個(gè)月?！斑@是一種不同于任何你所知道的藥，”阿利森說，“你不是在對(duì)付癌細(xì)胞，而是在治療免疫系統(tǒng)。而且這是在惡性黑色素瘤晚期患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，絕無僅有的首例顯現(xiàn)出生存益處的藥物?！?/p>

阿利森的研究成果讓癌癥專家為之震驚。2011年12月，《自然》雜志發(fā)表了一篇評(píng)論文章指出，CTLA-4抗體“為黑色素瘤患者——尤其是對(duì)那些只有極少存活機(jī)會(huì)的晚期患者——帶來了真正的希望。更廣泛的用途是，其通常能為癌癥免疫療法提供明晰的臨床確診?！?/p>

“需謹(jǐn)慎使用‘治愈’一詞，因?yàn)橐恍┗颊叩捏w內(nèi)仍有殘余腫瘤，”阿利森說，“但這沒有關(guān)系，因?yàn)樗麄凅w內(nèi)的癌細(xì)胞沒有繼續(xù)增長(zhǎng)。而在其他患者體內(nèi)，腫瘤只是突然出現(xiàn)，然后消失。所以，這種藥令腫瘤變成了一種慢性病，而非死亡判決書。”

黑色素瘤治愈實(shí)例

2003年秋天，22歲的莎倫·貝爾文在婚禮前一周的體檢中，查出了黑色素瘤，并已擴(kuò)散至她的腦部。在紀(jì)念斯隆-凱特琳中心接受了一段時(shí)間的放療后，醫(yī)生給貝爾文注射了白細(xì)胞介素-2，以激活她體內(nèi)的T細(xì)胞。但這些治療的結(jié)果并不理想，此時(shí)，沃爾克霍克向貝爾文推薦了仍處于實(shí)驗(yàn)階段的CTLA-4抗體療法?！坝捎谶@是實(shí)驗(yàn)療法，誰也沒有把握，我不得不告訴我丈夫，如果這個(gè)療法還不起效，那我真的是時(shí)日無多了?！必悹栁幕貞浀?。“沃爾克霍克給了我一份厚厚的知情同意書，上面列出了該療法所有可能存在的副作用。我連一頁都沒看，就在末尾簽字并對(duì)他說：開始吧?！?/p>

在通過靜脈注入CTLA-4抗體后，貝爾文出現(xiàn)了劇烈反應(yīng)：免疫系統(tǒng)在攻擊她的甲狀腺的同時(shí)，令她渾身顫抖，不停地出著冷汗?！拔蚁胛铱焖懒?。”她回憶道。經(jīng)過每三周四個(gè)療程的治療后，貝爾文去做了一次掃描，結(jié)果讓她和醫(yī)生都異常鼓舞：大部分腫瘤都明顯縮減。

“自從那次后，我每次去做掃描，結(jié)果都顯示腫瘤在縮小?！必悹栁恼f。8年后的今天，她一直沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的跡象。

雖然貝爾文的病例非比尋常，但其反駁了流行的概念——激發(fā)免疫系統(tǒng)是治療癌癥，并免遭放化療副作用之苦的“天然”途徑。事實(shí)上，當(dāng)T細(xì)胞被激發(fā)至能殺滅癌細(xì)胞的水平時(shí)，它們同時(shí)也會(huì)對(duì)人體正常組織帶來附加傷害?！斑@是一把雙刃劍，要想激發(fā)免疫系統(tǒng)有效的對(duì)抗癌細(xì)胞，就得付出一定的代價(jià)?！庇捎谪悹栁牡募谞钕僭谥委熯^程中被破壞，目前她需要注射替代激素。

美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所外科手術(shù)主任史蒂文·羅森伯格曾在白細(xì)胞介素-2的研發(fā)中擔(dān)當(dāng)了重要角色，他也推動(dòng)了CTLA-4抗體的一些早期研究。羅森伯格指出，在(使用CTLA-4抗體)治療過程中，患者的腸道通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥?！叭绻谎杆賹?duì)這些患者使用皮質(zhì)醇，他們將會(huì)死亡?！?/p>

“腫瘤學(xué)領(lǐng)域的大門幾乎對(duì)所有人敞開?！绷_森伯格告訴我。他很高興看到貝爾文這樣的患者能夠痊愈，但他對(duì)類似療法的長(zhǎng)期效果持謹(jǐn)慎態(tài)度。“雖然患者隨訪的時(shí)間不長(zhǎng)，但我相信CTLA-4抗體將治愈一些黑色素瘤患者。不過除非所有可檢測(cè)到的癌細(xì)胞都消失了，否則腫瘤最終仍會(huì)長(zhǎng)回來?！彼f。

免疫療法的進(jìn)化

羅森伯格在免疫療法的另一項(xiàng)技術(shù)——“繼承性細(xì)胞轉(zhuǎn)化”的研究上走在了前列。該技術(shù)的原理是：從患者腫瘤細(xì)胞中取出T細(xì)胞，然后給予類似白細(xì)胞介素-2這樣的免疫刺激，激發(fā)其自我繁殖，再將這些T細(xì)胞回注患者體內(nèi)。在國(guó)家腫瘤研究所使用繼承性細(xì)胞轉(zhuǎn)化療法治療黑色素瘤的最近3次試驗(yàn)中，25名患者中有9人完全康復(fù)，且康復(fù)時(shí)間超過5年。在整個(gè)試驗(yàn)中，有5名較早接受CTLA-4抗體治療失敗的患者正處于康復(fù)階段。

羅森伯格認(rèn)為，黑色素瘤與免疫系統(tǒng)有著獨(dú)特的聯(lián)系：黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生的突變?cè)蕉?，T細(xì)胞越容易將其識(shí)別為外來入侵者。這種特性更有利于免疫療法的發(fā)展?！暗@種能夠自我增強(qiáng)的免疫應(yīng)答并沒有出現(xiàn)在其他類型的癌癥中。”他說。“每年有60萬美國(guó)人死于癌癥，我們需要能治療常見癌癥的療法?！?/p>

“目前，我們?cè)诶^承性細(xì)胞轉(zhuǎn)化上已取得了顯著進(jìn)步?！绷_森伯格說，“但還沒到大范圍推廣的地步?！痹摨煼ㄖ荒転槊總€(gè)病人單獨(dú)設(shè)計(jì)治療方案，這使其價(jià)格非常昂貴，對(duì)制藥公司來說價(jià)值也不大。由于羅森伯格的研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段，其研究工作得到了數(shù)家基金的聯(lián)合資金支持。當(dāng)然，這些療法的定價(jià)最終會(huì)依照其能彌補(bǔ)傳統(tǒng)療法多少損失而定。對(duì)于目前很多無法痊愈的癌癥患者來說，雖然新療法會(huì)花上數(shù)十萬美元，但可能仍比他們花在化療、住院和臨終護(hù)理上的錢要少。

但杰達(dá)·沃爾克霍克主張，常見腫瘤可能無需采用繼承性細(xì)胞療法治療。他提到了免疫療法中的三個(gè)“E”：根除 (elimination)、平衡(equilibrium)和逃脫(escape)。所有療法的目標(biāo)都應(yīng)是徹底根除癌細(xì)胞，“但我們需要考慮免疫系統(tǒng)的平衡，在這種平衡狀態(tài)中，雖然仍存在癌細(xì)胞，但它們并不生長(zhǎng)或擴(kuò)散?！蔽譅柨嘶艨苏f。在經(jīng)歷了幾十年臨床上的挫折和失敗后，大部分科學(xué)家都不敢妄斷免疫療法將能夠完全治愈多數(shù)癌癥患者。腫瘤細(xì)胞已通過自身變異逃脫了放療、化療和標(biāo)靶藥劑的攻擊，免疫療法可能也不能免俗。

雖然CTLA-4仍是大部分研究的焦點(diǎn)，但科學(xué)家目前已識(shí)別出至少5種其他類型的T細(xì)胞抑制物。初始研究表明，對(duì)這些抑制物的定向療法能殺滅一些最致命的腫瘤細(xì)胞——包括肺癌和腸癌。耶魯大學(xué)的腫瘤學(xué)家馬里奧·斯諾爾領(lǐng)導(dǎo)開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，使用抗體定向作用于其中一種抑制物——PD-1蛋白質(zhì)?！拔蚁嘈盼磥砦覀兡軌?yàn)榛颊邌为?dú)定制免疫治療方案。”斯諾爾說。醫(yī)生將檢查患者體內(nèi)腫瘤的特性，然后施以合適的抗體。

2011年3月25日，由CTLA-4抗體制成的藥品Yervoy經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療黑色素瘤。這是免疫療法的一次勝利，也是邁向治愈癌癥的一大步。而對(duì)免疫療法的研究也揭示了我們?cè)诶斫獍┘?xì)胞變異上能走多遠(yuǎn)，這種變異使得癌癥成為最復(fù)雜多變的疾病。“癌癥治療的未來將取決于細(xì)致的抗體組合、不同的抗體選擇，可能還有標(biāo)靶療法。”沃爾克霍克告訴我，“但是，沒有哪一種藥能夠包治百癌。”(沈逸塵譯)