四一二政變后，１９２７年５月２１日，長沙發(fā)生馬日事變。他不顧危險(xiǎn)，經(jīng)長沙前往上海，為黨創(chuàng)辦地下印刷廠，堅(jiān)持秘密斗爭。１９２８年６月赴莫斯科出席中共六大。９月進(jìn)入莫斯科中山大學(xué)，與徐特立、吳玉章、董必武、林伯渠等編在特別班學(xué)習(xí)。１９３０年７月從蘇聯(lián)學(xué)習(xí)回國后，在上海負(fù)責(zé)全國互濟(jì)會工作，組織營救被捕同志，將暴露身份的同志轉(zhuǎn)往蘇區(qū)。
１９３１年１１月，他奉命進(jìn)入中央革命根據(jù)地，與毛澤東等參加中央工農(nóng)民主政府的領(lǐng)導(dǎo)工作。當(dāng)選為中華蘇維埃共和國中央執(zhí)行委員會委員，任臨時(shí)中央政府工農(nóng)檢察人民委員、內(nèi)務(wù)人民委員部代部長、臨時(shí)最高法庭主席等職。毛澤東高度評價(jià)他的革命精神和工作能力，說“叔翁辦事，可當(dāng)大局”。在中央蘇區(qū)，他主持中央臨時(shí)政府檢察、內(nèi)務(wù)和最高法庭工作時(shí)，事無巨細(xì)，均審慎細(xì)致，實(shí)事求是，注重調(diào)查研究，對工作嚴(yán)肅認(rèn)真，一絲不茍。他白天和群眾在田間地頭邊干活邊交談，晚上召集干部群眾座談，了解掌握了大量的第一手材料，發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分干部，靠行政命令去推行工作，有的甚至貪污腐化，如不及時(shí)克服，將直接威脅蘇維埃政權(quán)的鞏固。隨即向毛澤東、項(xiàng)英等中央政府領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào)，以求及時(shí)解決問題。他的審慎作風(fēng)和務(wù)實(shí)態(tài)度，遭到“左”傾領(lǐng)導(dǎo)者的錯(cuò)誤打擊。但他始終以一個(gè)共產(chǎn)黨員的黨性原則嚴(yán)格要求自己，堅(jiān)持從大局出發(fā)，忍辱負(fù)重，努力做好組織分配給自己的工作。
１９３４年１０月，中央紅軍主力長征后，何叔衡奉命留在中央革命根據(jù)地堅(jiān)持游擊戰(zhàn)爭，經(jīng)受了嚴(yán)峻的生死考驗(yàn)。１９３５年２月２４日，從江西轉(zhuǎn)移福建途中，在長汀突圍戰(zhàn)斗時(shí)壯烈犧牲，實(shí)踐了“我要為蘇維埃流盡最后一滴血”的誓言，時(shí)年５９歲。１９３７年在延安紀(jì)念中國共產(chǎn)黨成立１６周年大會上，毛澤東在為犧牲同志默哀的名單中念到何叔衡的名字時(shí)，大家莫不為這位黨內(nèi)的革命長者的犧牲而深感悲痛。
